의약품 제조 (Manufacturing process)

 

의약품을 제조하는 방법은 제형에 따라 달라집니다. 유효성과 안정성이 뛰어난 제제를 설계하고 제조하여 품질이 보증된 제제를 공급하는 것에 관한 제제공학이라는 학문분야입니다. 그중 고형제 제조방법을 조금 더 자세히 들여다보도록 하겠습니다. 고형제 제조 방법 중 분쇄, 분급, 혼합, 과립과 건조 공정에 대한 정의와 명칭에 대한 설명을 하겠습니다.

 

1. 분쇄 (Milling)와 분급 (Clasiffication) 

분쇄는 물리적인 방법에 의해 원료 또는 의약품을 분말로 만드는 것을 의미합니다. 물리적인 마찰력, 압축력, 충격력 혹은 절단력 등을 가해 크기를 조절하는 것을 의미하기도 하며, 생약의 경우에는 작은 절편으로 하는 것을 의미하기도 합니다. 분쇄의 장점은 표면적을 증가시켜 용해도를 증가시킴에 따라 인체 내 흡수속도를 증가시킬 수 있습니다. 보통 분쇄공정은 고형제 생산에서 많이 쓰이기보다 원료의약품에서 주로 사용되는 설비입니다. 고형제 생산 시 과립법을 주로 사용하는데 일부러 형성해 놓은 과립을 부시는 역할을 할 수 있기 때문에 완제의약품 생산에서는 영향성이 덜 한 코밀 (Co-mill)이나 오실레이터 (Osilator)를 사용합니다. 오실레이터의 경우에는 미세금속 등이 발생하는 이유로 점점 사용빈도를 줄여나가고 있습니다. 과립이나 분쇄 등을 통해 얻어지는 분체들은 여러 크기의 입자들이 모여 이루어짐에 따라 일정한 크기의 입자군으로 만드는 과정이 분급입니다. 불균일한 입도의 분체는 생산 공정인 혼합공정에서 혼합불균일을 야기하거나, 타정장애 등 제품의 품질에 영향을 끼치기 때문입니다. 원료의약품이나 첨가제의 경우에도 장기간 보관 시 덩어리로 굳어버리는 현상들이 생기는데 이를 일정한 크기 입자로 만드는 것을 사과라고 합니다. 사과 과정도 연합이나 혼합 전 중요한 공정입니다. 또한 과립 형성 후 일정한 크기 입자로 만드는 것을 정립이라고 하며, 이 과정도 혼합균일성에 영향을 미치므로 고형제 생산에서 빼놓을 수 없는 공정입니다. 한글 명칭은 다르게 표현되나, 영문으로는 milling으로 통용됩니다.

 

 

2. 혼합 (Mixing)

혼합 (Mixing)은 2 종류 이상의 물질을 서로 섞어 균질한 상태 (Homogeneous state)가 될 수 있도록 하는 공정입니다. 혼합상태가 균질함을 평가하는 것이 혼합균일성 (Uniformity)이며, 품질평가에 필수적인 자료입니다. 혼합공정은 흔히 배산, 혼합, 후혼합이 있습니다. 배산은 혼합공정이 실시되기 전 활성성분과 첨가제 일정량을 섞은 후 균질성을 확보하는 공정입니다. 항상 사용되는 공정은 아니지만, 낮은 활성성분 함유율을 가지는 정제들에 균질성 확보를 위해 사용되고 있습니다. 혼합공정은 과립 전후 진행되는 공정으로 주요 첨가제들을 모두 넣고 균질성을 확보하는 공정입니다. 앞서 제시한 입자의 크기 유사성이 이러한 혼합공정의 균질성확보에 중요한 요소가 됩니다. 후혼합 혹은 최종혼합이라고 불리는 공정은 활택제를 첨가한 후 혼합하는 공정입니다. 활택제로 마그네슘스테아레이트 (Magnesium stearate)를 주로 사용하며, 콜로이드성이산화규소 (Colloidal silica), 탤크 (Talc) 등도 추가적으로 사용하기도 합니다. 활택제를 넣은 혼합은 주혼합시간보다 짧게 설정되며, 이는 혼합시간에 따른 붕해지연이나 용출지연이 발생하기 때문입니다. 혼합기는 더블콘믹서, V-믹서, 큐브믹서, 빈믹서, 드럼 믹서 등을 주로 사용하며, 리본믹서나 planetary믹서 등도 사용합니다. 다만, 선자에 언급한 믹서는 diffusion mixer이며, 후자에 언급한 믹서는 convection mixer로 구동방식이 다릅니다. 혼합공정 역시 공정별 상이하게 한글로 명하고 있으나, 영문으로는 mixing입니다.

 

3. 과립 (Granulation)과 건조 (Drying)

과립 (Granulation)은 분말의 혼합물을 일정한 응집체로 만드는 과정입니다. 초기 투입된 분말들보다 큰 형태의 입자로 만들어지며, 흐름성과 타정성을 고려하여 설계됩니다. 사용하는 제조방법에는 건식과립법(Dry-granulation)과 습식과립법(Wet-granulation)이 있습니다. 건식과립법의 경우 열과 결합액을 가하지 않고 제조하며, 온도나 수분에 쉽게 변질되는 물질의 의약품을 제조할 때 사용됩니다. 습식과립법 보다 간결하기 때문에 공수차이로 인한 원가 개선의 여지가 있습니다. 건식과립에 사용되는 장비는 주로 롤러컴패터이며, 롤에 의한 압력으로 분말을 응집시킨 후 일정한 크기로 과립을 만드는 방법입니다. 혼합 후 타정을 하는 직타법도 있으며, 타정 후 타정물을 분쇄하여 타정 하는 강타법도 있습니다. 습식과립법은 결합액을 만들어 응집체를 만든 후 건조과정을 거쳐 결합액 용매를 휘발시키는 방법입니다. 결합액은 주로 정제수와 에탄올을 사용하며, 에탄올은 완제품일 때 5,000ppm 이하의 기준을 갖도록 규정하고 있습니다. 습식과립을 제조하는 장비에는 고속믹서 (High speed mixer), 유동층 (Fluid bed), 압출기 (Extruder) 등이 있으며, 유동층의 경우 다양한 조작방법으로 과립, 펠렛, 정제 코팅까지 가능합니다. 과립의 건조는 대개 열풍건조 방식을 사용하고 있으며, 선반건조와 유동층 건조를 일반적으로 적용하고 있습니다.